大腸直腸癌藥物治療新趨勢
文 林玲玉 藥師/住院藥局 指導藥師
根據世衛組織(World Health Organization, WHO)附屬國際癌症研究機構(International Agency for Research on Cancer, IARC)2018年研究報告指出大腸直腸癌居所有癌症發生率第三位(10.2%)(占男性第三位;女性第二位),死亡率卻高居第二位(9.2%);國民健康署最新報告資料105年占癌症發生率第二位,死亡率為第三位。流行病學資料顯示近65%新診斷病患集中於高所得開發國家,而25%新診斷病患已經有遠端器官轉移狀況。報告表示與日常作息及飲食習慣有絕對相關性,在持續實證研究計畫顯示常食用熱狗、燻肉或其他加工肉類、吃大量的紅肉(大於500克/週)或喝酒過量、超重或肥胖等,明顯為增加罹患大腸直腸癌的危險因子;而常規身體運動對於降低罹患率效果最為顯著,其它還包括攝取全穀類食物和富含纖維的食物、鈣補充劑等。
大腸直腸癌治療仍以手術方式為主,其它包括放射線治療(電療)、藥物治療(化學藥物治療(化療)、標靶藥物治療及免疫藥物治療),治療選擇主要依據病患年齡,整體健康,營養狀況,疾病史,腫瘤位置或範圍,診斷期別,對藥品可能副作用的耐受度及反應。甚至現況癌症治療趨勢即為精準醫療,藥物治療選擇對於治療成效及提升病患生活品質極為關鍵。
根據國健署105年癌登資料約有62%大腸直腸癌病患接受過藥物治療(化療占51%),化療藥品以fluoropyrimidines(ex: 5-fluorouracil, 5-FU;Capecitabine等)加上leucovorin為主搭配irinotecan或oxaliplatin為標準組合(如表一),且無侷限只能使用注射藥品,不同藥物組合及給藥方式需評估病患不同狀況而使用。化療一般常應用於晚期(第三、四期)狀態病患,不同期別藥品療程有所差異(實證研究建議第三期病患術後化療療程為6個月);但如為第二期狀態時則需評估復發風險,再決定是否適合使用化療。自1990年開始使用FL組合治療轉移性大腸直腸癌療效(存活期中位數)從原先6個月增加至12個月,陸續加入其它藥品後延長至22.6個月。此外根據研究發現藉由膽紅素尿苷二磷酸葡萄醣醛酸酶(UDP-glucuronosyltransferase, UGT1A1)基因檢測,如有基因突變狀況,使用irinotecan易累積在體內,進而發生延遲性腹瀉、白血球低下等嚴重副作用,故美國食品藥品管理局(FDA)則建議針對UGT1A1基因突變的病患使用irinotecan治療,須減少劑量;沒有產生基因突變者,則可增加劑量,以提升治療效果。甚至對於遠端轉移階段已接受過許多線藥物治療但疾病仍持續進展之病患,仍有口服劑型化療藥品(如表二)可供作緩和治療應用,提升病患治療療效及生活品質。
二十世紀由於分子醫學快速發展,癌症治療陸續加上標靶藥物,尤其針對轉移性大腸直腸癌治療,主要有血管新生抑制劑如Bevacizumab、Ziv-aflibercept、 ramucirumab、Regorafenib;表皮生長因子受體抑制劑如Cetuximab、Panitumumab等(如表三)。研究顯示臨床應用前應先檢測病理基因生物標記(Biomarker),一般有KRAS(45%)、NRAS(2-7%)、BRAF(5-9%)基因突變,其它還有Microsatellite Instability (MSI)/Mismatch Repair (MMR) Testing(3.5%-5%)、HER2 Testing(3%)、NTRK Fusions(0.35%)等。藉由檢測結果決定選擇合適藥品治療符合現況精準醫學,經濟效益考量並非全部需檢測,目前處理準則均先檢測是否K-Ras基因突變,如無基因突變(wild-type)則可以考慮使用Cetuximab或Panitumumab;反之(mutation type)則療效不佳,可選擇血管新生抑制劑(無需任何檢測標記均可使用)。自從2004年標靶藥物開始加入轉移性大腸直腸癌治療至今已將療效(存活期中位數)增加已超過30個月,但仍應搭配化療計畫(單一使用療效有限),治療成果進展相當顯著。若其它生物標記如檢測為陽性時,則可考量使用相對應作用之藥品,但仍須以接受前線標準藥品組合治療後如效益不佳再考量使用(主要考量族群較少且幾乎需全額自費負擔)。此外目前癌症免疫治療針對大腸直腸癌治療效果似乎資料相當有限,主要原因為疾病所產生免疫反應不明顯,故使用療效也會受限,但發現有少數病患如有dMMR(錯配修復基因缺陷)或MSI-H(高度微衛星不穩定性),則研究報告指出免疫治療的CLT4、PD-1免疫檢查點抑制劑如Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab (如表四)則有不錯治療反應率(40-55%)及疾病控制率。
雖然大腸直腸癌藥物治療進步快速,但罹患發生率全球也快速成長,疾病篩檢政策愈顯得重要,如何提前診斷提前治療絕對是治癒的不二法門。近十年大腸直腸癌藥物研發及應用已提供明確治療準則,但仍有許多創新研究待實證,期待能提供更完整且經濟效益的精準醫療(個人化醫療)。
表一、常見大腸直腸癌化療組合
表二、常見大腸直腸癌口服化療製劑
表三、常見大腸直腸癌標靶製劑
表四、常見大腸直腸癌免疫治療製劑
資料來源:林玲玉. (2020). 大腸直腸癌藥物治療新趨勢. 彰基醫療健康防治季刊, 39, 21-24.
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