熱量限制與老化

王舒儀/內分泌暨新陳代謝科主治醫師

     老化是一個自然且複雜的漸進過程，會導致多重器官的退化，影響到生殖、代謝、生理及認知功能，進而死亡。老化可分為初級老化 (primary aging) 和次級老化 (secondary aging)。前者是指身體結構及功能的自然退化，而後者指的是器官結構與功能受疾病(如糖尿病、高血壓)及環境中的有害物質(如紫外線、尼古丁)所影響。這些造成老化的機轉並不清楚，其中牽涉到一連串複雜的相關因素，包括:
(1) 氧化壓力造成的蛋白質與DNA傷害及基因的不穩定。
(2) 體內細胞激素的增加造成慢性發炎。
(3) 脂肪酸代謝改變造成胰島素阻抗。
(4) 細胞『垃圾』的堆積，例如最終糖化蛋白 (Advanced Glycosylation End Products ) ， 澱粉樣蛋白(amyloid)。
(5) 交感神經系統的改變。
(6) 細胞凋零。
 
熱量限制在動物的研究
    McCay 等人在1935年發表了第一個有關熱量限制在動物實驗的科學研究。他們發現在大鼠的熱量限制實驗中，給予大鼠熱量限制(低於正常熱量需求量而不造成營養缺乏) 可以延緩老化、延長生命。之後在不同的物種如酵母菌、果蠅、線蟲、魚及齧齒類動物也發現一樣的結果。另外如果在生命的越早期給予熱量限制，效果越好，例如在齧齒動物實驗中，在出生後六個月內給予減少30~60%的熱量限制，會延長30~60%的平均壽命，若是十二個月後再給予44%的熱量限制，平均壽命只能延長10~20%。 研究也顯示，熱量限制可延緩或預防慢性疾病的發生，包括糖尿病、動脈硬化、心臟病、自體免疫疾病、腎臟及呼吸系統疾病、癌症等等，並可以減少腦部的神經元退化，可能的原因包括:
(1) 熱量限制可減少氧化物的產生並啟動內生性的抗氧化系統，進而減少氧化壓力和組織傷害。
(2) 熱量限制可降低甲狀腺素 T3濃度和交感神經活性，降低體溫和基礎代謝率。
(3) 熱量限制可減少體內發炎細胞激素，增加皮質醇(cortisol)，減少發炎反應。
(4) 熱量限制可保護因老化造成的免疫力下降。
(5) 熱量限制可增加神經保護因子，減少生長激素。

    在生命週期較長的哺乳類動物，熱量限制是否也能延長壽命仍不清楚，二個在恆河猴(Rhesus monkey)的熱量限制研究仍在進行中，目前的資料顯示熱量限制造成的代謝、抗發炎、身體組成改變等反應與其他物種相似，包括: 體重減輕、體溫及基礎代謝率下降、血壓及血脂下降、發炎指數下降、胰島素敏感度改善等等。顯示熱量限制對靈長類動物可能具有相同的功效。

熱量限制在人類的影響
   我們很難知道熱量限制對於人類是否有益處，因為人類的壽命相對漫長，也無法對人類進行隨機分派的長期熱量限制實驗。從一些流行病學的研究來看，熱量限制可能對於老化與生命延長具有好處，在第二次世界大戰中某些歐洲國家面臨糧食危機，發現那時的心血管疾病明顯減少，而在戰爭結束後，糧食問題解決，心血管疾病又增加了。另外在日本Okinawa island(沖繩島)的居民飲食熱量攝取比起日本其它地區減少了 30%，而他們的心血管疾病與癌症發生率也比其它地區減少35%。一個在人類進行的小型短期研究中，共有八個自願者實行熱量限制 18個月，這段時間，參加者每日的熱量約較平常減少22%，並維持高度的身體活動量，最後結果，這些研究者減少了17%的體重，心血管疾病的危險因子包括血脂肪與血壓也獲得改善。另外一些自願者組成了熱量限制協會(Caloric Restriction Society)，這些人相信熱量限制能延長他們的生命，他們的熱量攝取比起同性別、年齡的人約少30%，平均限食6.5年後，發現一些代謝及器官功能改善與動物實驗結果一致。

過度熱量限制可能引起的健康問題
   過度的熱量限制 可能引起多種健康問題例如:低血壓、體重過輕、骨質疏鬆等。『Minnesota Starvation Experiment』實驗在1944~1945二次世界大戰中進行，對於體瘦的男性減少45%的熱量給予，研究長達24週，最後結果觀察到與動物熱量限制的效果一樣，能夠減少體脂肪、血壓，改善血脂，減少T3，降低心跳與基礎代謝率，然而也發現了一些嚴重的副作用，包括:貧血、肌肉消耗、神經缺損、下肢水腫、無力、虛弱、頭暈、嗜睡、憂鬱等等。臨床上，厭食症的患者可提供過度熱量限制的觀察，這些患者因為對身體形象產生不正常認識導致過度熱量限制和嚴重營養不良，可能會造成月經異常、皮膚乾澀、萎縮、骨質疏鬆、造血功能異常、心血管疾病、呼吸系統與免疫功能低下，影響健康甚鉅，甚至導致死亡。我們很難決定熱量限制的安全閾值，因為受不同因素影響，例如每日的活動量，限食的時間，身體組成等等。

    雖然熱量限制似乎對於延長人類生命有所幫助，但是在現今社會，維持長時間的熱量限制有其難度，所以越來越多的研究投入研發熱量限制模仿劑，希望這些藥劑能在不需要改變飲食量下，提供與熱量限制一樣的益處或避免過度熱量限制帶來的壞處。
 

   這幾年來，有關熱量限制的研究越來越多，尤其是對老年相關疾病的預防與延緩，例如糖尿病、癌症等。證據顯示熱量限制並給予足夠的營養支持會帶來很多代謝的益處並且減少多種慢性病的危險因子，就算熱量限制無法延長人類的最長壽命，它也可增加預期壽命和增進生活品質。