理事長 沈銘鏡
血友病早年的歷史
「血友病」是人類最常見的先天性出血性血液凝固異常疾病。它的特徵是病人從出生到老一旦受傷或開刀，就會血流不止，嚴重者甚至有生命危險，平時也會無緣無故出血；尤其肌肉關節腔內經常出血而引起腫脹和疼痛；更由於經年累月無法充分治療和止血，終會造成關節變形僵硬、肌肉萎縮、殘廢跛行等現象。「血友病」，Hemophilia，源自希臘，原意是”love of blood”’喜愛血液”並不是好的名詞，可能是錯誤的用詞。根據Brinkhouse的考據，Hemophilia這名詞於1828年Schonlein的學生Hopf首先使用，但是Hemorrhaephilia，”The love of hemorrhage””愛出血病”才是正確的用詞。在1832~1854年之間，兩詞似可通用，也可能前者是後者的省略字。現代來看”Hemophilia””血友病”的用詞是將錯就錯，但所指為何大家都明白。
自從有人類以來，血友病既已伴隨著存在著，但對於此病的早期認識，有據可考的只能追溯到西元二至五世紀之間猶太法師在經典上的記載：「如果兩個男孩因割包皮流血過多死亡的話，第三個男孩不可再割包皮」。對於此病的家族性遺傳已有相當的認識。在十二世紀以後，此病的遺傳方式已清楚明白是「由沒有症狀的母親遺傳給她的男孩」。至於我國古代醫學經典上，似乎找不到有關血友病的記載。
自中古世紀以後值得一提的是一些突破性的發現與進展，1893年Wright先生發現病人血液的凝固時間會延長，而1911年Addis先生以及1916年Lane先生和Lee先生們都觀察到加了正常人血液會改正血友病人血液的凝固缺陷。早在1840年Lane先生，1906年Weil先生和1916年Minot和Lee先生們都提到輸血對於病人有好處。1938年有名的Macfarlane先生更認為輸血是唯一可以有效治療血友病出血情形的方法，毫無疑問的，因為暫時可以補充失去的主要部份。這個血友病人所缺乏的東西後來證實存在於血液的球蛋白內，Taylor先生等人於1946年叫它為抗血友病球蛋白(AHG)。國際上後來命名為第八凝固因子。另外有學者發現血友病人彼此的血液可以互相改正延長凝固的時間，意味著缺乏不同的成分。1952年在聖誕節時間發表在英國醫學雜誌(BMJ，1952)，因而叫做Christmas disease，聖誕節病，也就是缺乏第九凝固因子的B型血友病。缺乏第八凝固因子的血友病人叫做典型的血友病或是A型血友病。
為何血友病會出血?
最近四十年來，醫學界對於血友病的研究不遺餘力，不但對此病的病理病因
更由於認識「不正常的現象」而對於「正常的止血功能」，有深一層的了解。事實上一種凝固因素的發現，常常是先有病人被發現缺乏某種(該)凝固因素，才認知它的存在。當一條小血管破損有出血現象時，人體的一連串止血反應是血管收縮，血小板的依附作用和凝集作用形成一個初步可以止血的血小板血栓，但它不夠堅牢持久，需要有血液凝固作用形成纖維蛋白來支持這原始的止血栓，才能達到持久的止血。血友病的止血缺陷，血小板的數目和功能不會有問題，主要是形成纖維蛋白一連串過程中因缺乏第八或第九因子而中斷，產生量不足夠的凝血酶，形成的纖維蛋白量也就不足。因此血友病人的小血管有破損出血時，開始的血小板止血栓形成不致有問題，暫時會止血。但持久性的或較深層的止血就不行了。因此血友病的出血，在受傷後較慢發生，出血的部位較多在關節肌肉的深層部位。
另外目前對於第八因子的構造已相當清楚，在一個複合體分子內可分大小兩部份，兩者可被分開來。大的部份為血小板依附作用和在高剪壓力下凝聚時所需，稱作Von Willebrand氏因子(VWF)小的部分與血液凝固活性(VIII:C)。VWF和VIII:C結合有保護VIII:C不被分解的作用，兩者分子量大小之比約為50~100:1，前者由個體染色體控制，後者由性染色體控制。VWF缺乏或功能不良的病稱作Von Willebrand氏病，不但病人的血小板依附功能有缺陷，第八因子活性因保護作用不良也會減少，男女均會得病而出現症狀，嚴重時類似血友病故稱作類血友病。缺乏VIII:C的病就是A型血友病，它的VWF量和功能是正常的，所以血小板功能正常，只有VIII:C減少。
血友病的臨床症狀
血友病人由出生到老均有可能會出血，依據血中第八或第九因子活性的含量不同症狀的輕重度也會不同。VIII:C或IX:C的含量在＜1%時症狀也最強，經常有自發性肌肉關節出血，稱為嚴重型血友病；含量在1-5%時症狀為中等度，也會有自發性肌肉關節出血，受傷或開刀後一定會出血，稱為中等度血友病；含量在＞5-20%時症狀最輕，很少有自發性肌肉關節出血，明顯受傷或手術才會出血，稱為輕度血友病。為瞭解一種病認知它的自然史是很重要的，現就嚴重型血友病敘述它的自然史。
血友病人呱呱墜地甚至在母體內就已是血友病，在母體內傷害很少，因此幾乎不會出血。生產過程中經過產道或使用產鉗，有可能發生嚴重的顱內出血，或頭皮上長出血腫包包。出生後如注射維生素K1或注射預防針有可能在注射處出現腫塊。幾天後臍帶掉落處可能會血流不止。
此後六至八月大未長牙及未學爬行以前，由大人懷抱時期，經常出現皮膚的紫斑和瘀青，常被誤以為孩子被捏打。及至會爬行，開始長牙時碰撞機會增加以及牙齒咬到嘴唇或口腔黏膜受傷害，尤其上下唇韌帶破損時，有可能皮膚肌肉出現紫斑血腫塊或由口腔內傷口流血不止情形。會走路後關節腔內開始出血，出現腫脹疼痛，不良於站立和行走情形。肌肉內出血或減少行動後肌肉也會出現萎縮情形，尤以大腿四頭肌為最。當孩童活動力強時，身體各處會有受傷出血不止或出現血腫塊的情形。
到八、九歲開始換牙時，因乳齒鬆動傷及牙齦導致出血，脫落時也會血流不止，如不明就裡就拔牙時更不好。其它常見出血部位為鼻子、牙齦、泌尿系統，腸胃道和腦部等。手術時及手術後如未充分甚至沒有補充凝血因子，當然有流血不止的情形。
血友病的診斷、帶因子鑑定和產前診斷
早期血友病的診斷只靠臨床和家族病歷即可。在十九世紀末發現血友病人全家凝固時間會延長之後，它就成為診斷的依據。
大家累積經驗之後又發現，中度或輕度血友病病人，甚至有些嚴重型病人上述全血凝固時間並不延長，因此這個實驗室的要件並不重要。另種凝固時間叫血漿部分凝血活素時間(PTT)，其敏感度較好，所有血友病人PTT均會延長。
後來八因子(VIII:C)和第九因子(IX:C)可以定量(1954~1955)之後，血友病就要依據臨床和家族病歷以及PTT的延長，VIII:C和IX:C含量的降低作為診斷。
1950年代Von Willebrand 氏因子的定量問世之後，上述的臨床、家族史和實驗室數據之外，正常的Von Willebrand氏因子變成診斷要件之一，藉此和嚴重型Von Willebrand氏病做鑑別診斷，後者雖然症狀雷同，但Von Willebrand氏因子極度減少。
A型和B型血友病屬於性聯隱性遺傳，絕大多數是只有男性表現出症狀，女性則成為帶因者，會把病傳給她的男孩，她本人很少有症狀。人類在早期時對於血友病毫不知其病因，又無藥物可治的情況下，這些病人豈不紛紛過世而絕種?事實上血友病仍然綿延不絕的存在於世上，帶給罹患的人終生痛苦。這個道理可以依據遺傳基因突變的說辭來詮釋。
以我們102位A型血友病為例，除了兩位是被領養不知其家族病例外，100位中有31位是找不出有家族病例的『偶發』或『單獨』的血友病例，這種情況可能是因母親自己的突變或男孩自己的突變，或是上代女性傳給下一代女性而一直沒有在男性表現出來。這種突變現象目前誰也沒辦法控制，誰碰上了想躲都躲不了。
上述情形在血友病家族內是可以控制的。女性家族如果懷疑自己是『可能的帶因者』，可以請求做『帶因子鑑定』經實驗室檢查證明是『確定的帶因者』時，將來她結婚生子，有一半的機率會生下帶因的女兒和血友病男兒。因此懷孕時可做『產前診斷』，先做性別鑑定，如果是男胎兒，接著就要做產前診斷是否是血友病患，作為是否中止懷孕的參考。帶因子鑑定和產前診斷各有兩種方法，分為一般性的凝固檢查和DNA的基因分析檢查。
凝固檢查只需抽個人血液檢查即可，基因分析檢查則需病人及家屬的DNA同時檢查，除非是做DNA的『直接序列檢查』或『Intron22的反轉檢查』，可不必有家屬的DNA檢體同時檢查。
產前診斷可於懷孕五週時抽取絨毛膜做DNA檢查，或十八至二十二週時抽取胎兒血做凝固檢查。從遺傳學上的原理確知血友病人的女兒一定是『確定的帶因子者』；已生兩個以上血友病人的母親或只生一個血友病人而男性親戚中有一人以上是血友病人的母親，亦都可認為是『確定的帶因子者』，他們不必做帶因子鑑定。
血友病的發生率
人類一但患了血友病，不僅會帶來個人不幸的命運和終生的痛苦，且將會影響家人及社會。最著名的例子是沙皇太子的血友病。
根據記載，他的病不止在俄國最後一個皇朝裡製造了家庭悲劇，而且間接的影響該國的命運。維多利亞的家族史上都找不出有血友病，父親生下她時已50歲，可能是她引起突變，把血友病因子傳給她的大女兒(Alice)，再傳給Alice的女兒(Alix又叫Alexandra)。Alix嫁給沙皇（Tsar Nicholas II of Russia），生下皇太子Alexis(生於1904)是血友病患者。
一般說來，每一萬個男性的人口中可能有0.5至2人會罹患此病。日本人是0.59人，泰國人0.8人。
過去由於沒有完整的報告，中國人一直被認為是血友病稀少的民族，但是根據我們的經驗，中國人血友病的罹患率可能和西方民族是最接近的。估計在台灣約有1，000人罹患此病。A型和B型血友病之比為5~7:1(374:55)。
血友病的治療
在本世紀初大家已認知輸血治療，包括全血和血漿輸注以補充所缺乏的因子，尤其是A型血友病所缺乏的抗血友病球蛋白( AHG)，是最有效的方法。
這種補充治療的方法對於輕度或中等度的出血，還可以達到止血的目的。嚴重出血或受傷、動手術時，因血循環量和心臟負荷過大，上述的全血和血漿注射無法提高AHG含量至所需止血的量。
因此動手術無法進行，嚴重出血束手無策。第八因子的濃縮製劑經過Cohn先生的努力之後，在1950年代才應運而生，確實改善了血友病的治療。但比較突破性的進展是Judith Pool女士在1965年所發表有關『冷凍沉澱品』的備製方法。血漿冷凍後慢慢解凍產生的冷凍沉澱品含有豐富的第八因子，纖維蛋白原，第十三因子等，不但是很有療效的第八因子濃縮血漿製劑，亦可進一步收集作為純化濃縮第八因子製劑之用。
這些血漿製劑含有人類血中存在的諸多病毒，如未經消滅，注射後一定會感染，包括B型、C型肝炎病毒，後天免疫不全病毒、細胞巨型病毒、皰疹病毒等。血漿製劑不但純度要好，安全性更重要，目前有許多不同純度和使用不同滅毒方法的血漿製劑可以選用。
為了避免病毒的感染，同時不受血漿來源短少的限制仍可大量製造的好處，目前已有由基因工程製造的第八、第九因子製劑上市。
由於大家對於血漿製劑的安全性，純度和療效仍有很大的信心，因此兩者併存於世上。將來有一種沒有B部分的第八因子基因工程製劑(B domain deleted recombinant factor VIII)問世，不但活性力價高(約以前的五倍)，且不必蛋白質作為穩定劑，將是一項很好的產品。
有關血漿濃縮製劑另外有林正修醫師的文章，不在此多贅述。有關注射血漿製劑後引起的併發症，容後再提出報告。
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