甲狀腺癌與標靶治療
文 王舒儀/內分泌暨新陳代謝科 主治醫師
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的癌症，女性罹患甲狀腺癌的發生率是男性的3.25倍，較多發生於青壯年，其平均發病年齡為35~50歲左右。近年來甲狀腺癌的發生率持續上升，不過大多數病人預後良好，10年的存活率高達九成以上。
分類
原發性甲狀腺癌根據組織型態，可分為
1.分化度良好型(約佔甲狀腺癌的90％)
a.乳突癌 (約佔所有甲狀腺癌75％，容易發生頸部局部淋巴腺轉移)
b.濾泡癌 (約佔所有甲狀腺癌15％)
2.分化度差: 髓質癌
3.未分化癌 (極為惡性，預後差)
4.甲狀腺淋巴癌
甲狀腺癌中以乳突癌最常見，預後也最好。
臨床症狀
多數無症狀，很多病人是無意中摸到脖子有腫塊，或是接受健康檢查時超音波檢查意外發現。如腫瘤侵犯到鄰近組織可能會有淋巴結腫大、壓迫症狀、吞嚥困難、呼吸困難，如腫瘤壓迫喉返神經則可能會出現聲音沙啞。
治療
小於一公分以下、局限性且分化良好(如乳突癌、濾泡癌)的甲狀腺癌可考慮只做甲狀腺患側單葉切除，其餘患者應接受甲狀腺全切除。分化良好的甲狀腺癌在接受甲狀腺全切除術後，可依據復發風險與分期來決定是否接受放射碘治療。放射性碘治療目的為清除術後殘留組織，避免日後復發，另外病灶在攝取放射性碘後可破壞細胞組織或控制腫瘤生長。接受甲狀腺全切除術後，須終生服用甲狀腺素作為補充，並產生對腫瘤抑制的效果。術後的追蹤項目包括理學檢查、甲狀腺刺激素(TSH)及甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin）、甲狀腺球蛋白抗體、頸部超音波及核醫掃描。分化良好的甲狀腺癌多數預後良好，少數患者會有局部復發或轉移情形發生。一旦局部復發或轉移，優先選擇手術切除，如病灶無法手術，則考慮高劑量放射碘治療，放射碘治療無效患者，若臨床無症狀且疾病進行緩慢，建議積極定期監測與追蹤即可。如出現臨床症狀或疾病快速進行，則考慮標靶治療。對於極惡性的未分化癌或因癌症轉移骨頭導致劇痛的甲狀腺分化癌，可嘗試使用放射線治療來破壞、殺傷癌組織，以減緩癌細胞的生長及減輕痛楚。一般來說，化學治療對甲狀腺癌的治療效果有限，故較少採用。
標靶治療
下列情形定義為『放射碘治療無效』分化型甲狀腺癌
(1)接受放射碘治療後有一個或一個以上的病灶沒有攝取放射碘
(2)接受放射碘治療後腫瘤仍持續生長
(3)已接受放射碘累積劑量大於 600 mCi
根據2015年美國甲狀腺協會發表的治療指引及專家建議，甲狀腺癌若符合以下條件，應考慮適當的全身性治療方式(1) 12-15個月追蹤期內，病灶最大徑增加20%以上;(2) 出現明顯新轉移病灶; (3) 出現疾病相關症狀。
當『放射碘治療無效』分化型甲狀腺癌患者發生癌症轉移、快速惡化、有症狀及/或將威脅生命時，需將標靶藥物(激酶抑制劑 kinase inhibitors)治療列入考慮。目前美國FDA(食品衛生管理局)有兩種口服標靶藥物(Lenvatinib， Sorafenib)已通過核准用來治療放射性碘治療無效的局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌。
要注意以下情形不適合標靶藥物治療:
(1)最近或持續性之腸道疾病; (2)肝病; (3)近期發生出血或凝血問題; (4)近期發生心血管事件; (5)惡體質或營養不良; (6)控制不良的高血壓; (7)嚴重心律不整; (8)未經治療的腦部轉移; (9)重度憂鬱症。
1.Lenvatinib
是第五型酪胺酸激酶抑制劑，經過第三期臨床試驗評估，可抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體α、RET 及KIT。第三期臨床試驗(SELECT 研究)證實，Lenvatinib 用於放射碘治療無效之甲狀腺癌患者，可顯著延長無惡化存活期，並改善治療反應率。
a.Lenvatinib 組的無惡化存活期中位數為18.3個月，安慰劑組為3.6個月，風險比:0.21，p<0.001
b.Lenvatinib 組的治療反應率為64.8%，安慰劑組為1.5%，風險比:28.87， p<0.001
Lenvatinib 最常見不良反應包括: 高血壓、腹瀉、倦怠或無力、食慾減退、體重減輕、噁心、口腔炎、手足症候群、蛋白尿。
2. Sorafenib
為多重酪胺酸激酶抑制劑，可阻斷訊息傳遞來抑制腫瘤細胞的生長，並抑制周邊血管新生來抑制腫瘤的生長及擴散。第三期臨床試驗(DECISION 研究)證實，Sorafenib用於放射碘治療無效之甲狀腺癌患者，可顯著延長無惡化存活期，並改善疾病控制率。此藥從2017年1月份已納入健保給付，但須專案申請使用。
a.Sorafenib 組的無惡化存活期中位數為10.8個月，安慰劑組為5.8個月，風險比:0.59 ，p<0.001
b.Sorafenib 組的疾病控制率為54.1%，安慰劑組為33.8%，p<0.001
Sorafenib最常見不良反應包括: 手足皮膚反應、腹瀉、皮疹、倦怠、落髮、體重減輕、高血壓、食慾減退、噁心、口腔黏膜炎、皮膚搔癢。多數的不良反應都是輕度或中度，及早介入及處理可能使得症狀改善消退，如不良反應嚴重度增加，可能需要調整劑量，短暫中斷治療通常可以使症狀改善，高血壓通常發生在前幾週，建議居家監測血壓，並進行高血壓藥物劑量調整。
大部分的甲狀腺癌預後良好，只要遵照醫囑，定時服用藥物，定期追蹤，患者除了在於頸部多了一條疤痕之外，生活上其實跟一般人完全一樣，不必過度擔心。對於放射碘治療無效分化型甲狀腺癌患者，目前仍有多類多重酪胺酸激酶抑制劑與免疫治療正在研發與進行臨床試驗中，期待未來能有更多正向的結果，提供病患更好的疾病控制。
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